Kendisine tanrısal onurlar yakıştıran ve bunu Yunan kentlerine zorla kabul ettiren İskender MÖ 324 kışında Luristan'da yerel halka yönelik sert bir sindirme hareketine girişti. İlkbaharda Babil'e geçerek bir bölümü uzak ülkelerden gelen elçileri kabul etti. Bu arada Hindistan'la deniz bağlantısını sağlamak için Arabistan kıyılarına yönelik bir sefer için hazırlıklara başladı. Ayrıca Hazar Denizi'nin ötesine bir keşif birliği gönderdi. Babil'de sulama kanalları yaptırmayı ve İran Körfezi kıyılarında yeni kentler kurmayı planladığı bir sırada uzun bir içkili eğlencenin ardından hastalandı ve on gün sonra henüz 33 yaşındayken öldü. Cenazesi önce Memfis'e oradan İskenderiye'ye götürüldü ve burada altın bir tabuta kondu.
İskenderin ölümünden sonra imparatorluk 4 parçaya ayrıldı. Cassander Yunanistan'a Creatus ve Antigonos Batı Asya'ya Seleukos Doğuya Ptolemy ise Mısır'a hükümdar oldular. Cassander güce olan tutkusunu kısa zamanda göstererek 7 yıl sonra İskender'in annesi Olimpias'ı idam ettirdi. 12. yılın sonunda ise İskenderin karısı Roksana ve imparatorluğun gerçek varisi olan oğlunu zehirlettirdiğinde ise artık İskenderin soyunu tamamen kurutmayı başarmıştı. İskender'in metresi Barsine'den doğan oğlu Herakles'i de zehirletti. Hatta Cassander'in İskender'in ölümünden sorumlu olduğu da iddia edilmektedir.

Değerlendirme
Genç yaşta ölmesine karşın 12 yıl 8 ay süren hükümdarlık dönemine büyük çaplı seferleri sığdıran İskender'in kurduğu geniş imparatorluk temelde Perslerden kalma yönetim sistemine dayanıyordu. Bununla birlikte yerel satraplara bağlı olmayan tahsildarlardan oluşan merkezî bir vergi toplama mekanizması kurarak yeni bir mali sistemin temelini attığı bilinmektedir. Görevlilerin yolsuzlukları ve yiyiciliği nedeniyle bu sistemi iyi işletememekle birlikte sikke çıkarma hakkını tekeline alarak ve Pers hazinelerinde birikmiş gümüş ve altını para biçiminde piyasaya sürerek bütün Önasya'da ve Akdeniz'de ticaret ve para ekonomisini geliştirdiği söylenebilir.
Öte yandan İskender'in yeni kentler kurması (Plutarkhos bu kentlerin sayısının 70'in üzerinde olduğunu söyler) Yunan yayılmasında yeni bir dönem açtı. Askeri birer üs olarak kurulan ama zamanla birer kültür ve ticaret merkezine dönüşen bu kentler Eski Yunan etkisinin Hindistan'a kadar yayılmasında önemli rol oynadı. Bu arada Pers-Makedonya karışımıyla yeni bir ırk yaratma girişimi sonuçsuz kaldıysa da Yunan kültürüne yatkın ama Doğu'ya özgü yeni bir soylu sınıfı ortaya çıktı.
Kendisini ve askerlerini en güç işlere yöneltmeyi başaran güçlü bir irade ve yetenekle esnek bir düşünce yapısını birleştiren İskender koşullar gerektirdiğinde geri çekilmeyi ve değişiklikler yapmayı bilen bir kişiydi. Düş gücü ve romantizmi kendisini Herakles Akilleus ve Diyonizos gibi kahramanlarla özdeşleştirmesine yol açacak ölçüde güçlüydü. Çabuk öfkelenme acımasızlık ve inatçılık gibi özellikleri uzun seferlerde daha çok ortaya çıkıyordu. Güvenmediği kişileri hiç sorgulamadan öldürmekten çekinmemesine karşın adamları onun peşinden gidiyor ona bağlı kalıyor ve güçlüklere katlanıyordu.
Dünyanın en büyük askeri dehaları arasında sayılan İskender değişik kuvvetleri bir arada kullanmada ve düşmanın yeni savaş biçimlerine yeni taktiklerle karşı koymada son derece ustaydı. Yaratıcılığıyla savaşın sonucunu belirleyecek fırsatları değerlerdirmeyi çok iyi bilirdi.
İskender'in kısa süren hükümdarlığı Avrupa ve Asya tarihi açısından önemli bir dönüm noktası sayılır. Seferleri ve bilimsel araştırmalara merakı coğrafya ve doğa tarihi gibi konulardaki bilgilerin gelişmesine katkıda bulunmuş ayrıca büyük uygarlık merkezlerinin geliştirdiği bilgi birikiminin ortak bir potada kaynaşmasına zemin hazırlamıştır. Siyasal açıdan olmasa bile ekonomik ve kültürel açıdan Cebelitarık'tan Pencap'a uzanan ticarete ve toplumsal ilişkilere açık bir imparatorluk kurduğu ve ortak sayılabilecek bir uygarlığa ve bir lingua franca olarak Yunan Koine lehçesine dayalı yeni bir dünya meydana getirdiği söylenebilir.
Sonuçta İskender kendisinin Herakles'in soyundan geldiğini benimsemesi ve kendisini tanrısallaştırması onun halkın gözündeki büyüklüğünü ifade etmekteydi. Temsil edilen figürlerinde bile kendisini Amon gibi koç boynuzu ile Herakles gibi Aslan başlı postuyla göstermektedir

 (İÖ 334 yazı başları) Pers İmparatorluğu'nun istilası sırasında Büyük İskender'in kazandığı bir zafer. Sayıları büyük olasılıkla 40 bini bulan Persler Granikos ırmağı (Kocabaş Çayı) kıyılarında mevzilenmişti. İskender'in hücum tabur karşı kıyıdan yağan kargılara karşın ırmağın sığ yerinden öbür tarafa geçti. Onları izleyen İskender Pers hattının sol merkezini vuracak biçimde yerleştirdiği komutanlarını harekete geçirdi.

İskender Pers Kralı III. Dareios'un iki akrabasını öldürdü; kendisi ise süvari birliği komutanı Kleitos (Kara) sayesinde ölümden kurtuldu.. Persler bundan sonra dağıldı. İskender'in biyografisini yazan Arrhionos'a göre (İS 2. yy) bu savaşta Makedonyalılar yalnızca 115 kayıp verdiler.